이 전쟁은 602년 비잔티움 제국에서 일어난 군사 쿠데타로 인해 촉발되었습니다. 비잔티움 군대는 마우리키우스 황제에게 반기를 들고 포카스를 새 황제로 추대했으며, 마우리키우스는 결국 처형당했습니다. 10년 전 마우리키우스의 도움으로 왕위를 되찾았던 사산 제국의 호스로 2세는 자신의 '은인이자 아버지'였던 황제의 죽음을 복수하겠다는 명분으로 대규모 침공을 선언했습니다. 이는 비잔티움 내부의 혼란을 틈타 동방 영토를 빼앗기 위한 원대한 정복의 시작이기도 했습니다. 사산군은 파죽지세로 밀고 들어와 시리아와 이집트 등 광범위한 영토와 요새 도시들을 차지했습니다.
비잔티움의 새로운 황제 헤라클레이오스는 부서진 군대를 기적적으로 재정비하고 지출을 줄인 뒤, 아나톨리아에서 출발해 페르시아 심장부로 대담한 반격을 시도했습니다. 이어진 수많은 전투와 기습으로 전세가 또다시 뒤집혔고, 사산군은 기나긴 싸움 끝에 수세에 몰려 물러나기 시작했습니다.
628년에 양쪽은 평화를 맺고 전쟁 이전의 국경선으로 영토를 되돌려주었습니다. 역사상 가장 길고 참혹했던 전쟁은 끝났으나, 무려 26년간 이어진 싸움으로 두 제국의 병력과 재정, 보급은 완전히 고갈되어 버렸습니다. 공교롭게도 이 시기는 아라비아 반도에서 새롭게 부상하는 세력을 마주하기 직전이었습니다.