기원전 334년, 알렉산드로스는 헬레스폰트를 건너 아시아로 진입했습니다. 그는 그라니코스 강에서 첫 대승을 거두어 이오니아의 그리스 도시들을 해방시켰습니다. 이후 프리기아에서 고르디우스의 매듭을 자르며 아시아를 지배할 운명을 예고했습니다.
기원전 333년 이수스 에서 알렉산드로스는 다리우스 3세와 직접 맞붙었습니다. 수적 열세에도 불구하고 알렉산드로스의 기병 돌격은 페르시아 전열을 무너뜨렸고, 다리우스는 가족을 버려둔 채 도망쳤습니다. 이후 알렉산드로스는 레반트와 이집트를 확보했고, 그곳에서 파라오로 추대되어 알렉산드리아를 건설했습니다.
기원전 331년 가우가멜라 에서 결정적인 충돌이 일어났습니다. 다리우스가 선택한 넓은 평원에서 알렉산드로스의 전술적 천재성이 다시 한번 빛을 발했습니다. 다리우스는 도망쳤으나 후에 자신의 태수에게 살해당했습니다. 알렉산드로스는 페르세폴리스를 불태우며 페르시아 제국의 종말을 알렸습니다.
정복에 대한 끝없는 갈망에 이끌려 알렉산드로스는 중앙아시아와 인도로 진격했습니다. 히다스페스 강에서 그는 포루스 왕과 전투 코끼리 부대를 격파했습니다. 그러나 지친 병사들은 더 이상의 진군을 거부했습니다. 알렉산드로스는 바빌론으로 돌아왔으나 기원전 323년 32세의 나이로 사망하며, 제국을 '가장 강한 자'에게 남겼습니다.
알렉산드로스의 원정은 페르시아 제국을 붕괴시키고 헬레니즘 세계를 창출해, 그리스어·도시·무역망이 지중해에서 인더스까지 퍼지는 계기를 마련했습니다. 사후에는 디아도코이 전쟁으로 제국이 분열했지만, 그 과정에서 탄생한 헬레니즘 왕국들이 수 세기 동안 문화적 융합과 학문·과학·예술의 발전을 이끌며 후대 로마와 서방·동방 세계에 지대한 영향을 남겼습니다.
